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胃癌中COX-2调控Notch家族分子表达的信号通路研究
李强; 路红; 刘敏; 姚玮; 王军; 拜苏扬; 张臻英; 周永宁
2020
Keyword胃癌 COX-2 Notch 恶性肿瘤
Abstract一、课题来源与背景胃癌是严重危害人类健康的常见恶性肿瘤之一,胃癌的病死率高达70%。胃癌的发病具有明显的地区差异,在中国胃癌是最常见的消化道恶性肿瘤,而甘肃省为胃癌高发区,死亡率位居全国首位。胃癌易感基因的突变以及表观遗传学的变化起到重要的作用。⑴环氧化酶2(COX-2)及前列腺素E2(PGE2)受体系统流行病学及几项病例对照研究显示,环氧化酶被认为是治疗与预防肿瘤的潜在靶点。环氧合酶-2(COX-2)是一种诱导型表达蛋白,催化花生四烯酸生成前列腺素,参与炎症、肿瘤血管形成及肿瘤侵袭转移等多种病理生理过程。胃癌组织中可以检测到COX-2高表达,更重要的是COX-2在未发生恶变的胃异型增生中也是高表达的。有研究显示,COX-2可以做为胃癌患者独立的评价预后的因素,TNM分期较早的COX-2高表达的胃癌患者比COX-2低表达患者具有更高的死于胃癌的风险。COX-2的表达可以做为不同分期胃癌的不良预后指标,尤其是早期胃癌的患者。COX-2在胃癌细胞中通过多种途径参与胃癌的发生发展,如血管生成、肿瘤增殖、侵袭以及免疫逃逸等。我们前期的研究也发现,使用COX-2特异性抑制剂塞来昔布能够抑制SGC-7901胃癌细胞的侵袭与迁移。COX-2通过促进前列腺素的产生,其中主要的PGE2具有扩张血管、参与炎症反应、促进细胞增殖、促进肿瘤生长与迁移与抑制细胞凋亡等作用。⑵Notch信号通路Notch是一种重要的信号受体分子。Notch家族共有四个成员,即Notch1~4,与相应的配体结合释放胞内段并转入核内与下游靶基因位点结合调控基因的转录。研究显示,Notch家族参与多种肿瘤的发生发展。我们前期研究结果发现,胃癌组织中Notch家族不同成员表达量存在差异,如胃癌组织中N1IC的表达的高低与胃癌的浸润深度、TNM分期有关。而在不同细胞株中Notch1、COX-2的表达量存在差异,在SGC-7901、BGC-823细胞株中上述两种因子呈反向表达。使用塞来昔布处理上述两种细胞株后发现Notch1呈现浓度与时间依赖性上升,而加入PGE2后Notch1呈时间与浓度依赖性下降。根据以上结果我们推测COX-2可能对Notch1产生负调控作用。但具体信号通路的机制文献报道较少,目前尚不清楚。综上所述,我们已经发现COX-2与Notch1之间存在负调控作用,在前期工作基础上,我们拟构建COX-2过表达及沉默的稳定转化细胞株,绘制生长曲线、流式细胞术、克隆形成实验、侵袭迁移实验观察细胞生物学特性,利用表达谱芯片筛选差异表达量的因子,利用相应的引物及抗体进行特异性验证,并进行蛋白质相互作用数据库进行分析,选择验证结果相符的因子进行蛋白质-DNA免疫共沉淀检测,通过以上实验进一步探讨COX-2通过何种途径与Notch信号通路产生调控作用。通过我们的研究,相信将有助于进一步提示COX-2在胃癌发生发展中的生物学功能、相关作用及其分子机制,为胃癌的防治及靶向治疗提供新的理论依据。二、研究目的与意义证实COX-2与Notch家族分子之间的关系,及其与肿瘤细胞生物学性状之间的关系;进一步阐明COX-2通过何种信号转导途径调控Notch家族分子的表达,有助于进一步提示胃癌发病机制,为肿瘤的防治及靶向治疗提供新的理论依据。三、主要论点与论据证实COX-2与Notch家族分子之间的关系,及其与肿瘤细胞生物学性状之间的关系;进一步阐明COX-2通过何种信号转导途径调控Notch家族分子的表达,有助于进一步提示胃癌发病机制,为肿瘤的防治及靶向治疗提供新的理论依据。四、创见与创新本研究通过检测51例胃癌组织及其相应癌旁组织中Notch家族成员与COX-2的表达,分析其与胃癌临床病理学特征之间的关系,探讨Notch家族分子与胃癌的关系及其与COX-2可能存在的调控关系。通过给予塞来昔布、PGE2、siRNA等干预措施,检测胃癌细胞株中感兴趣的Notch分子与COX-2的变化,阐明Notch家族、COX-2参与胃癌发病的可能机制,为胃癌的发生发展提供新的理论基础,为胃癌治疗提供新的有用的靶点。五、社会经济效益,存在的问题本项目的成果主要以论文形式提供。本项目证实COX-2与Notch1在GES-1及不同分化胃癌细胞株中呈反向表达关系;COX-2可负调控Notch1转录及活化,而Notch1对COX-2表达的反向调控作用不明显;COX-2沉默后部分依赖Notch1通路影响Snail表达及并抑制细胞迁移,但Notch1对Snail的影响在两株细胞中存在差异。COX-2、Notch1、Snail信号通路在胃癌中的深入机制及其对胃癌治疗方面的作用还需要在细胞、分子等方面开展大量的研究工作。我们将在后续工作中继续进行。六、历年获奖情况无。
album医药卫生科技
special subject肿瘤学
Subject classification number320.67
Category of achievements基础理论
Achievement level未评价
Research start and end time2017-09~2019-09
Evaluation form结题
URL查看原文
CLCR735.2
Document Type科技成果
Identifierhttps://ir.lzu.edu.cn/handle/262010/562494
Collection第一临床医学院
Affiliation
兰州大学第一医院
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GB/T 7714
李强,路红,刘敏,等. 胃癌中COX-2调控Notch家族分子表达的信号通路研究. 2020.
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