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脑卒中后小胶质细胞对神经元调控机制的研究
侯博儒; 严贵忠; 张宏; 王刚; 任海军; 王栋; 王登峰; 李瑞豪; 薛鑫; 卢维新; 王泽宁; 姜呈
2023
Keyword小胶质细胞 脑卒中后 调控机制 神经元 集落刺激因子1受体
Abstract1.课题来源与背景本课题由甘肃省自然科学基金资助(20JR5RA337)。脑卒中严重危害着人类生命健康,是威胁人类生命的神经科常见病、多发病,其发病率约占神经系统疾病的55%左右。在卒中后,发现小胶质细胞与毛细血管血流量相关,离小胶质细胞突起末端很远的地方,即便毛细血管血流停止,也不会引起小胶质细胞的变化,而靠近胞体很近的地方,一旦血流缓慢,小胶质细胞很快就会启动激活,而发现完全停止血流时,小胶质细胞突起几乎停止不动,这说明小胶质细胞的动态变化与毛细血管血流密切相关。在正常大脑中已证明小胶质细胞是唯一表达集落刺激因子受体(CSF1R)的细胞类型,实验发现采用PLX3397药物抑制CSF1R后,导致大脑中小胶质细胞密度下降,而停止药物干预后小胶质细胞又重新增殖分化。目前常用的抑制小胶质细胞增殖的药物为:GW2580、Ki20227以及PLX3397。其中Ki20227是一种CSF1R特异性强抑制剂,能通过抑制CSF1R受体的表达来抑制小胶质细胞的增殖。2.研究目的与意义激活后的小胶质细胞一方面通过释放多种胶质细胞源性神经营养因发挥神经保护作用;另一方面小胶质细胞能产生多种炎症细胞因子和趋化因子,表现出神经毒性作用,能够引起神经元的损伤。因此,本实验拟通过研究小胶质细胞在全脑缺血中激活反应、免疫应答以及细胞增殖,确定小胶质细胞在全脑缺血后对神经元的影响。3.主要论点与论据采用药物Ki20227对CSF1R进行药物干预,对CSF1R的药物干预,会导致小胶质细胞发生多种变化。在小鼠卒中恢复的过程中,发现小胶质细胞的数目显著下降,同时细胞突起显著减少,推测卒中可能对小胶质细胞数目的影响不是非常严重,同时也可能是小胶质细胞自身恢复能力远远高于神经元,因此在单纯的卒中后,恢复3d后并没有发现卒中前后小胶质细胞形态和数目的显著差异。而在药物干预并卒中恢复,却发现更多的小胶质细胞丢失和细胞突起丢失,因此我们推测在卒中恢复过程中,CSF1R发挥了很重要的作用推测CSF1R与小胶质细胞密度和形态密切相关。卒中后,小鼠的行为恢复受到多方面因素的影响,一方面完整的神经环路的重建为小鼠学习记忆,感觉以及运动能力等提供了一个必要的条件,另一方面,不同类型细胞之间的相互作用以及整体部位功能恢复程度是小鼠行为恢复的基础,因此通过对小鼠行为的测定,能综合评定小鼠卒中后脑功能完整性的程度。在药物干预并卒中后,行为和卒中相比显著下降,推测是由于抑制CSF1R后,导致小胶质细胞的恢复受到阻碍,对神经元有利的因子的表达下降,进而也导致神经元自身修复速度缓慢,另一方面,小胶质细胞与神经元之间的相互作用也被减弱,受周围环境的影响,小胶质自身毒性也不断增强,制约了神经元的恢复,综合这些因素后,最终导致行为学恢复程度远远低于卒中组。4.创见与创新脑卒中是严重危害人类生命健康的疾病,导致神经元、胶质细胞及周围血管发生缺血性损伤,发生神经功能障碍。本课题利用小胶质细胞特异性表达绿色荧光蛋白的转基因小鼠,采用药物Ki20227抑制集落刺激因子1受体来干预小胶质细胞,建立卒中模型,利用双光子活体成像技术,免疫组织化学染色,显微成像分析,发现(Ki20227)干预后降低了CSF1R的表达水平,同时会导致小胶质细胞数目的减少以及小胶质细胞突起的减少,CSF1R的表达水平与小胶质细胞的形态和细胞群密度密切联系。缺血性卒中恢复过程中,小胶质细胞对神经元具有保护作用。小胶质细胞有利于缺血性卒中后小鼠行为的恢复。5.社会经济效益,存在的问题研究中中使用的药物Ki20227是一种口服有效,虽然是高选择性CSF1R抑制剂,但它对CSF1R,VEGFR2(血管内皮生长因子受体2),c-Kit(干细胞因子受体)和PDGFRβ(血小板衍生的生长因子受体β)的半抑制浓度(IC50)分别为2nmol,12nmol,451nmol和217nmol。大鼠短暂性大脑中动脉闭塞模型中发现VEGFR1在神经元、胶质细胞和内皮细胞反应增加,而VEGFR2主要见于胶质细胞,在内皮细胞也有一定程度的表达。因此药物Ki20227在全脑缺血模型中的作用位点并不特异,可能不仅通过抑制CSF1R发挥作用,也有可能干扰VEGFR2,使得局部血管再生受到抑制,最终影响神经元树突棘的再生及突触的可塑性。脑缺血后的炎性反应是一把双刃剑,损伤部位的微环境变化决定炎性反应发挥保护或者损伤神经的作用。小胶质细胞因其在炎症方面作用的双面性在脑缺血后炎症反应治疗中起着非常关键的作用。但小胶质细胞炎症调节通路极其复杂,涉及多种信号分子,因此,在今后的研究中,需要研究者更加深入地探究小胶质细胞在脑缺血引起炎症反应中的作用及变化过程的分子机制,对保护神经元的作用机制进一步完善,提高脑卒中患者的生存率及生活质量。6.历年获奖情况本课题尚未获得任何奖项。
album医药卫生科技
special subject急救医学
Subject classification number320.54
Category of achievements基础理论
Achievement level未评价
Research start and end time2020-11~2022-10
URL查看原文
CLCR743.3
Document Type科技成果
Identifierhttps://ir.lzu.edu.cn/handle/262010/562850
Collection兰州大学
第二临床医学院
Affiliation
兰州大学第二医院
Recommended Citation
GB/T 7714
侯博儒,严贵忠,张宏,等. 脑卒中后小胶质细胞对神经元调控机制的研究. 2023.
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